藥物轉(zhuǎn)運體簡介

藥物轉(zhuǎn)運體是以藥物為基質(zhì)，存在于組織或器官的細胞膜表面，擔(dān)當(dāng)藥物跨膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)的總稱。藥物在體內(nèi)的過程包括吸收、分布、代謝、排泄，多種藥物及外源性分子通過細胞膜主要是由藥物轉(zhuǎn)運體來控制。腎臟、肝臟和腸道是藥物代謝的主要器官，藥物轉(zhuǎn)運體廣泛表達于肝細胞、腸細胞和腎小管細胞膜之上。根據(jù)對底物的轉(zhuǎn)運方向，主要將轉(zhuǎn)運體分為攝入轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體。根據(jù)轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)不同，將其分為三磷腺苷結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運體家族(ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族)及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族(SLC家族)兩類，前者直接利用ATP分解產(chǎn)生的能量來進行物質(zhì)的膜轉(zhuǎn)運，后者利用細胞內(nèi)外電化學(xué)電位差或離子梯度提供能量跨膜運輸?shù)孜铩?/span>

表1.ABC和SLC轉(zhuǎn)運體分布及底物特點

因此，在體外研究該轉(zhuǎn)運體家族同藥物的相互作用至關(guān)重要，本文將簡要闡述OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白。

OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白基礎(chǔ)介紹

OATP1B1是OATP家族中的重要成員，其特異性表達于肝細胞的基底側(cè)膜，在肝細胞吸收和清除陰性或兩性有機化合物的過程中扮演者不ke或缺的角色，其底物具有廣泛特異性，包括非結(jié)合型膽紅素、膽汁酸、甲狀腺激素等; 其介導(dǎo)的臨床常用藥物；也包括他汀類降脂藥物、抗腫瘤藥物、降糖藥、抗高血壓藥、抗病du藥、抗生素等。

| 基因符號

SLCO1B1

| 底物

阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、纈沙坦、波生坦、奧美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、頭孢托侖、瑞格列奈、西羅莫司、殺奎那韋、洛匹那韋、頭孢哌酮、頭孢唑林及托拉塞米

| 抑制劑

環(huán)孢素、吉非貝齊、利福平、羅紅霉素、泰利霉素、利托那韋、殺奎那韋、奈非那韋、西di那非、阿托伐他汀酸、辛伐他聽、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、貫葉金絲桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮

| 誘導(dǎo)劑

雙氯芬酸、布洛芬、羅美昔布

來源：有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究進展[3]

OATP1B1轉(zhuǎn)運蛋白在臨床當(dāng)中聯(lián)合用藥較為常見，如降血脂他汀類藥物和抗高血壓、抗生素、抗病毒等多種藥物聯(lián)合使用，而其中一些藥物的使用可能會抑制OATP1B1的功能，從而導(dǎo)致他汀類藥物過多地暴露于血液中，引發(fā)潛在橫紋肌溶解以及生命危險等嚴(yán)重后果。由于其重要作用，F(xiàn)DA和EMA推薦體外測試用于評估OATP1B1參與的潛在藥物-藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）。OATP1B1功能的改變可能會對肝臟內(nèi)藥物代謝的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及藥物之間的相互作用產(chǎn)生影響[3]。

OATP1B1 具有多個有功能意義的遺傳突變，可引起其轉(zhuǎn)運底物代謝的個體差異。OATP1B1 由SLCO1B1 基因編碼，定位于12p21.2，全長10.86 kb，包括14 個外顯子，編碼 691 個氨基酸。OATP1B1 具有高度遺傳多態(tài)性，且已發(fā)現(xiàn)多個具有功能意義的突變型，其中較常見的兩個單核苷酸多態(tài)性( single-nucleotide polymorphisms，SNPs) 為4 號外顯子c.388A ＞ G( rs2306283 ) 和5 號外顯子c.521T ＞ C( rs4149056 ) ，在中國人中突變頻率分別為73.4% 和14.0%。由其組成的單倍型為* 1a( c.388A + c.521T) 、* 1b( c.388G + c.521T) 、* 5( c.388A + c.521C) 、* 15( c.388G + c.521C) ，其中* 1b 和* 15 在中國人中的突變頻率分別為59.9%和14.0%。目前已證實了OATP1B1 遺傳多態(tài)性對臨床應(yīng)用藥物具有影響：

 c.521T ＞ C 突變導(dǎo)致OATP1B1 轉(zhuǎn)運活性降低已得到gong認(rèn)，但c.388A ＞ G 突變的功能還存在一些爭議。在單倍型* 5、* 15 中OATP1B1 轉(zhuǎn)運功能均降低，其底物藥的血藥濃度增加。

g. -11187G ＞ A 突變發(fā)生在SLCO1B1 啟動子區(qū)域，與c.521T ＞ C 存在連鎖不平衡，但在日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)，這一突變并不引起肝臟中mＲNA 表達的改變。

c. 1877 T ＞ A SNP能導(dǎo)致密碼子終止，但這一突變只在中國人群中被發(fā)現(xiàn)。其它的SNP 突變研究相對較少，其功能意義也不明顯。

因此，研究OATP1B1對藥物的聯(lián)合使用及定向研發(fā)用藥均具有重要意義！

IPHASE轉(zhuǎn)運體相關(guān)產(chǎn)品

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑yin領(lǐng)者，以HEK293為細胞載體，成功構(gòu)建瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體。IPHASE技術(shù)人員以終濃度為1 μM的普伐他汀鈉（Deoxycholic acid， sodium salt）為底物，通過LC-MS/MS檢測空載細胞HEK293和轉(zhuǎn)運體細胞OATP1B1對普伐他汀鈉的代謝能力，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)運體細胞OATP1B1底物代謝量為HEK293細胞底物代謝量的13倍遠高于《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》[1]規(guī)定的2倍，表明OATP1B1轉(zhuǎn)運體細胞模型構(gòu)建成功！

除瞬時轉(zhuǎn)染重組OATP1B1轉(zhuǎn)運體細胞，IPHASE相繼開發(fā)出了多種SLC轉(zhuǎn)運體細胞相關(guān)新產(chǎn)品，供客戶自行選擇，以滿足客戶不同的藥物轉(zhuǎn)運體研究。

參考資料：

[1]: 《藥物相互作用指導(dǎo)原則2020》.

[2]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1遺傳多態(tài)性與個體化用藥.

[3]: 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究進展。

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